5分pk10是真的吗 _2019诺贝尔生理学或医学奖 "细胞氧气感知"获奖

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北京时间10月7日消息,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:美国科学家William G。 Kaelin, Jr。,英国科学家 Sir Peter J。 Ratcliff



北京时间10月7日消息,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:美国科学家William G。 Kaelin, Jr。,英国科学家 Sir Peter J。 Ratcliffe,美国科学家Gregg。 L。 Semenza获奖,获奖理由:发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。

获奖意味着着:

动物还要氧气还可不可不还可以 把食物转化为有用的能量。2个世纪以来,让我门 后后对氧的重要性有所了解,但细胞如何适应氧水平的变化无缘无故是未知的。威廉·凯林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞门扎发现了细胞如何感知和适应氧供应的变化。让我门 发现了细胞在应对不同水平的氧气时,调节基因活动的分子机制。

并不是重大发现揭示了生命中最重要的适应性机制之一,为让我门 理解氧水平如何影响细胞代谢和珍理功能奠定了基础。让我门 的发现也有望为对抗贫血、癌症和许多许多疾病的新策略铺平道路。

至关重要的氧气

氧气(化学式为O2)约占地球大气的五分之一,对动物而言具有不可或缺的作用。几乎所有动物细胞中的线粒体可不可不还可以 利用氧气将食物转化为有用能量。1931年诺贝尔生理学奖或医学奖获得者奥托·瓦尔堡揭露了该过程是并不是酶促反应。

生物在进化过程中逐渐演化出了并不是机制,确保组织和细胞还可不可不还可以 获得宽裕的氧气供应。两侧颈部大血管附过的颈动脉体暗暗含许多特殊细胞,还可不可不还可以 感知血液中的氧气水平。1938年诺贝尔生理学奖或医学奖得主科奈尔·海门斯发现了颈动脉体感知到的血氧水平如何与大脑直接交流、进而控制呼吸效率。

缺氧诱导因子(HIF)初露头角

除了在颈动脉体控制下对低氧水平(即缺氧)做出太快适应之外,生物体内还地处其它基本的生理适应机制。在缺氧条件下的关键生理反应之一,便是并不是叫安红细胞生成素(EPO)的激素水平会有所上升、进而生成更多红细胞。科学家早在20世纪初就后后了解了激素控制红细胞的重要性,但该过程究竟如何受氧气水平所控制,却无缘无故是个未解之谜。

格雷格·萨曼萨研究了红细胞生成素基因、以及不同的氧气水平对该基因的调节过程。利用基因经过修改的小鼠开展的研究显示,地处红细胞生成素基因旁边的特定DNA碎片还可不可不还可以 调节生物体在缺氧条件下的反应。彼得·拉特克里菲爵士也研究了红细胞生成素基因依赖于氧气所做的调节。两支研究团队均发现,几乎所有组织中都地处氧气感应机制,不仅仅是通常生成红细胞生成素的肾脏细胞中才有。研究发现,该机制在许多细胞类型中广泛地处、且均能发挥作用。

萨曼萨希望能弄清负责调节该反应的细胞成分。他在人工培育出的肝脏细胞中发现了并不是蛋白质复合体,还可不可不还可以 依赖于氧气、与上述DNA碎片相结合。他将该复合体称作“缺氧诱导因子”(HIF)。在此基础上,他开展了极少量研究工作,致力于HIF复合体的提纯。1995年,萨曼萨发表了许多关键发现,包括为HIF编码的基因。他发现,HIF暗暗含并不是不同的、还可不可不还可以 与DNA结合的蛋白质,即所谓的转录因子,现名为HIF-1α和ARNT。如今,研究人员终于能后后后后刚结速着手揭开并不是谜团了。让我门 将借此进一步弄清该机制中还涉及那些细胞成分、以及该机制的运作辦法 。

VHL:意想还可不可不还可以 的合作辦法 辦法 伙伴

当氧含量很高时,细胞的HIF-1α含量急剧下降。然而,当氧含量很低时,HIF-1α的数量增加,使其还还要结合基因位点,从而调节促红细胞生成素(EPO)基因以及许多基因与HIF结合 DNA片段。许多研究表明,HIF-1α通常会太快降解,但缺氧会对其起到保护作用。在正常氧含量下,称为蛋白酶体的细胞器会降低HIF-1α的含量。在并不是情况报告下,另三个名为泛素(ubiquitin)的多肽会加在到HIF-1α蛋白质中。泛素是蛋白酶体降解蛋白的标记,它是如何在依赖氧的条件下结合HIF-1α的,仍然是该领域的核心间题之一。

答案来自另三个意想还可不可不还可以 的方向。最少在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因调控的一并,癌症研究者William Kaelin Jr。正在研究并不是遗传综合征——希佩尔-林道综合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL综合征)。并不是疾病会意味着着遗传性VHL基因突变的家庭中许多癌症的风险显著增加。

Kaelin证明,VHL基因编码了并不是还还要预防癌症的蛋白质,并发现欠缺VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。许多,当VHL基因被重新引入癌细胞时,氧含量又恢复了正常水平。这是根小重要的线索,表明VHL在并不是程度上参与了对缺氧反应的控制。

2个团队的更多研究表明,VHL是以泛素标记蛋白质的复合体的一次责,标记它们在蛋白酶体中的降解。Ratcliffe和他的研究小组取得了另三个重要发现,证实VHL还还要与HIF-1α相互作用,许多是后者在正常氧气水平下降解所必需的。该发现为HIF-1α与VHL之间地处联系下了定论。

氧平衡的变化

拼图逐渐完整,但研究人员仍然对氧含量如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用欠缺了解。研究重点在于HIF-1α蛋白质的另三个特定次责,而该次责对于依赖VHL的蛋白质降解模式至关重要。Kaelin和Ratcliffe怀疑,感知氧含量的关键就在于HIF-1α蛋白质的并不是形状域。2001年,两篇一并发表的文章指出,在正常氧含量下,羟基被加在在HIF-1α另三个特定位置(图1)。并不是蛋白质修饰过程被称为脯氨酰羟化,还还要使VHL识别并结合HIF-1α,从而解释了正常氧含量水平如何在氧感知酶,即所谓的缺氧诱导因子脯胺酸羟化酶(HIF prolyl-hydroxylase)的帮助下,快速调节HIF的降解。Ratcliffe等人的进一步研究选着 了起作用的脯胺酸羟化酶,也表明HIF-1α的基因激活功能是由依赖氧含量的羟基化调节的。

当氧含量较低,即缺氧条件下,HIF-1α在细胞核内受到保护并逐渐积累。在细胞核内,HIF-1α与ARNT(芳香烃受体核转位子)一并结合到缺氧调节基因序列(HRE)上(1)。在正常氧含量下,HIF-1α被蛋白酶体太快降解(2)。氧通过羟基结合到HIF-1α的过程来调节HIF-1α的降解(3)。VHL蛋白还还要识别并形成另三个暗含HIF-1α的复合体,意味着着其以并不是依赖氧的辦法 降解(4)。

氧气塑造下的生理与病理学

后后今年的诺奖获奖人的工作,让我门 对于不同氧气水平将如何调节许多基础性生理机制有了更加深刻的认识。氧气感知机制让细胞还还要调整另一方的新陈代谢水平以适应低氧气环境:比如当让我门 的肌肉组织在剧烈运动过程中的后后。许多由氧气感知机制操控的适应过程还包括血管生成,以及血红细胞的产生等等。让我门 身体的免疫系统以及许多许多生理功能也都受到氧气感知机制的调节。甚至研究还显示,并不是机制在胚胎发育过程中起到关键作用,后后它控制着正常的血管生成以及胎盘发育。

氧感应机制在生理学上具有重要意义,包括对让我门 的新陈代谢、免疫反应和运动适应能力也有重要影响。许多病理过程也会受到影响。目前科学家正在努力开发新药,以抑制或激活治疗贫血、癌症和许多疾病的氧调节机制。 左:生理学,新陈代谢,运动,胚胎发育,免疫反应,高原适应,呼吸 右:病理生理学,贫血,癌症,中风,感染,伤口愈合,心肌梗死

氧气感知与好多好多 疾病的地处紧密相关(上图)。比如,后后红细胞生成素表达水平下降,慢性肾衰竭患者常常患有严重的贫血。红细胞生成素是由肾脏细胞产生的,许多正如上文中所提到的那样,对于血液内红细胞的产生起到关键作用。除此之外,并不是氧气调节机制在癌症地处方面也具有重要作用。在肿瘤内内外部,并不是氧气调节机制被用于刺激血管生成并重塑新陈代谢,以便癌细胞实现极少量增生。目前,在极少量的医学实验室和制药公司内,研究人员正将注意力集中在开发相关药物,用于在疾病的不同阶段去激发,后后抑制并不是氧气感知机制。

获奖人简介:

威廉·凯伦(William G。 Kaelin),1957年出生于美国纽约,后后于杜克大学获得硕士学位。他在约翰·霍普金斯大学以及波士顿的丹娜法伯癌症研究院接受了内科与肿瘤学方面的专业训练。他在丹娜法伯癌症研究院建立了另一方的独立实验室并于2002年作为全职教授加盟哈佛医学院,并从1998年后后后后刚结速担任霍华德·休斯医学研究所研究员。

彼得·拉特克里菲爵士(Sir Peter J。 Ratcliffe),1954年出生于英国兰开夏郡,此后他进入英国剑桥大学冈维尔与凯斯学院攻读医学,并在牛津大学接受肾脏学方面的专业训练。他在牛津大学拥有另一方的独立研究团队,并在1996年成为全职教授。他目前担任伦敦弗朗西斯·克里克研究所临床研究部主管,牛津大学目标发现研究所主管,一并也是路德维格癌症研究所成员。

格雷格·萨曼萨(Gregg L。 Semenza),1956年生于纽约,在哈佛大学获得生物科学些士学位,很久在宾夕法尼亚大学医学院获得了硕士与博士学位,并受训成为一名儿科专家。他在约翰·霍普金斯大学接受博士后训练,并在那里建立起另三个独立研究组。1999年,他成为约翰·霍普金斯大学全职教授,并从2003年后后后后刚结速担任该校细胞工程研究所血管研究项目主管。